Ревлимид (капсулы 25 мг № 21) Селджен Интернэшнл С.а.р.Л Швейцария в аптеках города Лесного

Номер регистрационного удостоверения:	ЛСР-003870/09
Дата регистрации: Дата переоформления	22.05.2009 22.06.2020
Дата окончания действия регистрационного удостоверения:
Разрешён ввод в гражданский оборот до	Бессрочный
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Селджен Интернешнл Сарл. -Швейцария
Торговое наименование лекарственного препарата:	Ревлимид
Международное непатентованное или химическое наименование:	Леналидомид

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
капсулы	10 мг	3 года	При температуре не выше 25 град.
		7 шт. - блистеры - контейнеры пластиковые (7 шт.) - In-Bulk 7 шт. - блистеры (3 шт.) - пачки картонные (21 шт.) - По рецепту 7 шт. - упаковки ячейковые контурные - контейнеры пластиковые (7 шт.) - In-Bulk 7 шт. - упаковки ячейковые контурные (3 шт.) - пачки картонные (21 шт.) - По рецепту
капсулы	15 мг	3 года	При температуре не выше 25 град.
		7 шт. - блистеры - контейнеры пластиковые (7 шт.) - In-Bulk 7 шт. - блистеры (3 шт.) - пачки картонные (21 шт.) - По рецепту 7 шт. - упаковки ячейковые контурные - контейнеры пластиковые (7 шт.) - In-Bulk 7 шт. - упаковки ячейковые контурные (3 шт.) - пачки картонные (21 шт.) - По рецепту
капсулы	25 мг	3 года	При температуре не выше 25 град.
		7 шт. - блистеры - контейнеры пластиковые (7 шт.) - In-Bulk 7 шт. - блистеры (3 шт.) - пачки картонные (21 шт.) - По рецепту 7 шт. - упаковки ячейковые контурные - контейнеры пластиковые (7 шт.) - In-Bulk 7 шт. - упаковки ячейковые контурные (3 шт.) - пачки картонные (21 шт.) - По рецепту
капсулы	5 мг	3 года	При температуре не выше 25 град.
		7 шт. - блистеры - контейнеры пластиковые (7 шт.) - In-Bulk 7 шт. - блистеры (3 шт.) - пачки картонные (21 шт.) - По рецепту 7 шт. - упаковки ячейковые контурные - контейнеры пластиковые (7 шт.) - In-Bulk 7 шт. - упаковки ячейковые контурные (3 шт.) - пачки картонные (21 шт.) - По рецепту

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства")	Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18	Россия
2	Выпускающий контроль качества	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Уфимский витаминный завод" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА")	450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28	Россия
3	Выпускающий контроль качества	Селджен Интернешнл Сарл.	Route de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland	Швейцария
4	Производитель (готовой ЛФ)	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Уфимский витаминный завод" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА")	450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28	Россия
5	Производитель (готовой ЛФ)	Селджен Интернешнл Сарл.	Route de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland	Швейцария
6	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Уфимский витаминный завод" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА")	450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28	Россия
7	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Селджен Интернешнл Сарл.	Route de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland	Швейцария
8	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства")	Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18	Россия
9	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Уфимский витаминный завод" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА")	450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28	Россия
10	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Селджен Интернешнл Сарл.	Route de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland	Швейцария

Фармако-терапевтическая группа
иммунодепрессивное средство

Код АТХ	АТХ
L04AX04	Леналидомид

Ревлимид® (Revlimid®)

Действующее вещество: Леналидомид

Лекарственная форма:   капсулы
Состав:
1 капсула для дозировок 5/10/15/25 мг содержит:

действующее вещество: леналидомид 5,0 мг или 10,0 мг или 15,0 мг или 25,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Оболочка капсулы (корпус) для дозировок 5/10/15/25 мг:

титана диоксид, краситель железа оксид желтый (только для дозировки 10 мг), желатин.

Оболочка капсулы (крышечка) для дозировок 5/10/15/25 мг:

краситель индигокармин FD&C Синий № 2 (только для дозировок 10 мг и 15 мг), краситель железа оксид желтый (только для дозировки 10 мг), титана диоксид, желатин.

Чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009) для маркировки капсулы: шеллак, этанол*, изопропанол*, бутанол*, пропиленгликоль, вода*, раствор аммиака конц., калия гидроксид, краситель железа оксид черный.

* Компоненты удаляются в процессе производства

Описание:
Дозировка 5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или почти белого цвета, с маркировкой черного цвета "5 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Дозировка 10 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета "10 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Дозировка 15 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или почти белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета "15 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Дозировка 25 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или почти белого цвета, с маркировкой черного цвета "25 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:
Иммунодепрессивное средство
АТХ:  
L.04.A.X.04   Леналидомид

L.04.A.X   Прочие иммунодепрессанты

Фармакодинамика:
Механизм действия

Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными,

проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток, включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5 (5q), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками-естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами.

При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (MДC5q) леналидомид демонстрировал селективное ингибирование патологического клона, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q.

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING ЕЗ убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Rocl). В присутствии леналидомида цереблон связывает субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убинквитинированию и последующему распаду и обуславливает цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность леналидомида была изучена в 5 клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ), в 2 КИ фазы III при рецидивах рефрактерной ММ, в одном КИ фазы III и в одном КИ фазы II при МДС и в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (ЛМК).

Фармакокинетика:
Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0,1N буферном растворе соляной кислоты.

Всасывание

После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 ч после однократного приема.

У пациентов, а также здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме крови относительные экспозиции S- и R-энантиомеров леналидомида составляют примерно 56% и 44%, соответственно.

Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводову здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20%, а Сmах на 50% в плазме крови. Однако в основных КИ препарата при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали препарат независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и ЛМК.

Распределение

In vitro связь (14С)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой, и в среднем, составляла 23% и 29% у пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев, соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки (мг/сут), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата (см. "Побочное действие").

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP): MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ 1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2. Исследования in vitro показали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР 1В1, ОАТР 1В3 или ОСТ2.

Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90%, а 4% леналидомида выводилось кишечником.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер.

При приеме в дозах (5-25 мг/сут) период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ, МДС и ЛМК.

Пожилые пациенты

Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (КК) в течение 24 ч и расчет КК по формуле Кокрофта-Голта.

Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса препарата по мере снижения функции почек (< 50 мл/мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести.

Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с КК > 50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК < 50 мл/мин).

При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приеме внутрь.

Значения Сmax не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью.

Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа.

Рекомендации по изменению дозы препарата Ревлимид® у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общий билирубин в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ, МДС или ЛМК) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Доклинические данные по безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок.

Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC.

Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга).

Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.

Исследования канцерогенности препарата не проводили.

Исследования токсического влияния препарата на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили препарат в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут. После применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут - смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием препарата. На фоне применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.

Показания:
Множественная миелома

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делении 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата

- Беременность и период грудного вскармливания

- Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид® (см. "Особые указания" и "Применение при беременности и в период грудного вскармливания")

- Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания"

- Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности)

С осторожностью:
- У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше (см. "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

- У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. "Фармакологические свойства" и "Способ применения и дозы").

- У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. "Особые указания").

- При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. "Побочное действие", "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и "Особые указания").

- У пациентов с ЛМК с высокой опухолевой массой (см. "Особые указания")

- У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. "Особые указания").

- У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как капсулы препарата Ревлимид® содержат лактозу (см. "Особые указания").

Беременность и лактация:
Учитывая наличие тератогенного потенциала применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид® (см. "Особые указания"), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом / Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. "Фармакокинетика"). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.

Беременность

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который является известным терагогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в т. ч. заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма).

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее для талидомида.

Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его прием противопоказан во время беременности (см. "Противопоказания").

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200-500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Ревлимид® необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.

Для всех показаний, указанных ниже:

- Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. "Особые указания").

- Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

- В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

- Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч - пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Ревлимид® предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках (в т. ч. 2,5 мг, 7,5 мг, 20 мг).

Режим дозирования

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутолог ичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов (АМН) < 1,0 х 109/л и/или число тромбоцитов < 75 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза (10 мг)	При повышении дозы (15 мг)а
Доза уровня -1	5 мг	10 мг
Доза уровня -2	5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)	5 мг
Доза уровня -3	Не применимо	5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней
	Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

а После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до < 30 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 30 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение <30 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 30 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации а
Снизилось до < 0,5 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л	Возобновить лечение в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение < 0,5 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе ленапидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,0 х 109/л и/или число тромбоцитов < 50 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

Леналидомид а	Дексаметазон а
Начальная доза	25 мг	40 мг
Доза уровня -1	20 мг	20 мг
Доза уровня -2	15 мг	12 мг
Доза уровня -3	10 мг	8 мг
Доза уровня -4	5 мг	4 мг
Доза уровня -5	2,5 мг	Не применимо

а Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до < 25 х 109/л	Прекратить лечение леналидомидом до конца цикла3
Восстановилось до ≥ 50 х 109/л	Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень)

а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на > 15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение до < 0,5 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 1 х 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥ 0,5х109/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5x109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥ 1,5 х 109/л и число тромбоцитов ≥ 100 х 109/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,5 х 109/л и/или число тромбоцитов <15 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг/дн внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана - 0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из- за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Леналидомид	Мелфалан	Преднизолон
Начальная доза	10 мга	0,18 мг/кг	2 мг/кг
Доза уровня -1	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
Доза уровня -2	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
Доза уровня -3	2,5 мг	Не применимо	0,25 мг/кг

а если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Первое снижение до < 25 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 25 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня -1
Для каждого последующего снижения < 30 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 30 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня -2 или -3) один раз в день

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение до < 0,5 х 109/ла	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5х109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л и наблюдаются другие гематологические ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

а Назначить Г-КСФ, если пациент еще не получает этой терапии. В первый день следующего цикла продолжить лечение Г-КСФ и леналидомидом в прежней дозе при условии, что нейтропения - единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующем цикле применять леналидомид в дозе следующего, более низкого, уровня

ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АМН < 1,0 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 75 х 109/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1 - 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в I- 4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг
Доза уровня -1	15 мг
Доза уровня -2	10 мг
Доза уровня -3	5 мг

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Первое снижение < 30 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥ 30 x 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1
Каждое последующее снижение < 30 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥ 30 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг в день

Нейтропения

 

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение < 0,5 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥ 0,5 х 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось ≥ 0,5 х 109/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день
Для каждого последующего снижения <0,5 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось≥ 0,5 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 или -3) один раз в день. Не применять дозы препарата ниже 5 мг один раз в день

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Me допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0,5 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 25 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -1	5,0 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня -2	2,5 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня -3	2,5 мг через день с 1 по 28 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до < 25 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 25 х 109/л - < 50 х 109/л минимум дважды за период ≥ 7 дней или когда число тромбоцитов восстанавливается до ≥50 х 109/л в любой промежуток времени	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 или -3).

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось до < 0,5 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 или -3)

Прекращение приема леналидомида

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50% снижение потребности в гемотрансфузиях, или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 1 г/д л.

Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛМК)

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -1	20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -2	15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня -3	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-4	5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-5	2,5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней 5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до < 50 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥ 60 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1)
Каждое последующее снижение < 50 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥ 60 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5). Не применять дозы препарата ниже уровня -5

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось до < 1 х 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или Снизилось до < 1 х 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела >38,5 °С) или Снизилось до < 0,5 х 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥ 1 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1)
Каждое последующее снижение < 1 х 109/л по меньшей мере в течение	Приостановить лечение леналидомидом
7 дней или снижение < 1 х 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5°С) или снижение до < 0,5 х 109/л
Восстановилось до ≥ 1 х 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5). Не применять дозы препарата ниже уровня -5

Синдром "опухолевой вспышки" (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остается на усмотрение врача. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить до тех пор, пока выраженность TFR не снизится до ≤ 1 степени. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени (см. "Особые указания").

Все показания

При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤ 2 степени.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN) или лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) и не возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе "Фармакокинетика". В ходе КИ леналидомид назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС - до 95 лет, а пациентам с ЛМК - до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантации

Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. "Особые указания"). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1,8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.

Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Процент пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.

Миелодиспластические синдромы

Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Пациенты с нарушениями функций почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим, по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. "Особые указания"). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с ММ, МДС, ЛМК и почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.

Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе